20世纪70年代，自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞如一位沉默的卫士悄然进入科学视野。然而近四十载春秋流转，这位免疫系统的"天然杀手"在抗肿瘤战场上却始终未能大放异彩，其疗效犹如雾里看花，难有定论。随着免疫检查点抑制剂与CAR-T技术等新锐力量的崛起，NK细胞是否将迎来破茧成蝶的转机？近日《Nature Reviews》的一篇重磅综述，为这个古老而神秘的免疫细胞揭开了新的希望篇章。
【NK细胞：免疫系统的双面特工】
这群不同于T、B淋巴细胞的"大颗粒武士"，源自骨髓CD34＋淋巴细胞的淬炼。它们身负双重使命：既能精准识别并剿灭肿瘤与病毒感染的叛变细胞，又能分泌免疫调节因子指挥全局。根据其表面CD56分子的铠甲密度，这支特种部队可分为两大精锐：
- CD56dim军团（占比超90%）：装备中度亲和力IL-2受体，是执行细胞毒杀任务的尖刀连
- CD56bright分队：擅长 cytokine风暴战术，堪称免疫调控的"信号兵"
图1-NK细胞功能示意图
【活化密码：受体博弈的生死天平】
NK细胞的战备状态犹如精密的天平，由两大受体家族动态调控：
1. 杀伤活化受体（KAR）：如同冲锋号角
2. 杀伤抑制受体（KIR）：宛若安全锁扣
在健康组织中，KIR与MHC I类分子的结合形成"自体识别密码"，使抑制信号占据上风（图1a）。而当肿瘤细胞：
- 丢失MHC I分子"身份证"（图1b）
- 过表达KAR配体形成"假警报"（图1c）
- 被抗体标记触发ADCC机制（图1d）
天平将向活化端倾斜，NK细胞即刻进入战斗状态。
【多维杀伤：免疫系统的"组合拳"】
这支精锐部队的作战方式堪称立体打击：
1. 释放穿孔素/颗粒酶的"穿甲弹"
2. 展露FasL/TRAIL的"死亡之吻"
3. 分泌细胞因子的"信号干扰"
4. ADCC作用的"精确制导"
图2. 肿瘤细胞逃逸NK细胞机制
【肿瘤的狡诈：免疫逃逸的三十六计】
如图2所示，狡猾的肿瘤细胞发展出多重防御工事：
a) 血小板掩护+免疫抑制因子烟雾弹
b) 分泌PGE2等"神经毒气"
c) 释放可溶性受体诱饵
d) 改造肿瘤微环境形成"禁魔领域"
图3. 抗体封闭NK细胞抑制性受体，激活NK细胞
【新纪元：NK细胞的华丽转身】
免疫治疗时代为NK细胞带来三大蜕变机遇：
1. 检查点抑制剂联姻：PD-1/CTLA4抗体解除封印（图3）
2. CAR技术赋能：基因改造的CAR-NK细胞展现更强亲和力
3. 双特异性抗体导航：精准连接NK与肿瘤细胞
图4. 以NK细胞为基础的肿瘤免疫治疗
【未来战场：免疫治疗的星辰大海】
如图4所示，以NK细胞为核心的靶向治疗正如朝阳初升。当CAR-T疗法吸引全球目光之时，CAR-NK技术已悄然完成理论超越——通过基因编辑消除抑制性信号，这些"超级战士"或将改写抗癌战局。这场静默的革命，正等待临床实践的庄严见证。
