20世紀70年代，自然殺傷（Natural Killer, NK）細胞如一位沉默的衛士悄然進入科學視野。然而近四十載春秋流轉，這位免疫系統的"天然殺手"在抗腫瘤戰場上卻始終未能大放異彩，其療效猶如霧裡看花，難有定論。随着免疫檢查點抑制劑與CAR-T技術等新銳力量的崛起，NK細胞是否将迎來破繭成蝶的轉機？近日《Nature Reviews》的一篇重磅綜述，為這個古老而神秘的免疫細胞揭開了新的希望篇章。
【NK細胞：免疫系統的雙面特工】
這群不同于T、B淋巴細胞的"大顆粒武士"，源自骨髓CD34＋淋巴細胞的淬煉。它們身負雙重使命：既能精準識别并剿滅腫瘤與病毒感染的叛變細胞，又能分泌免疫調節因子指揮全局。根據其表面CD56分子的铠甲密度，這支特種部隊可分為兩大精銳：
- CD56dim軍團（占比超90%）：裝備中度親和力IL-2受體，是執行細胞毒殺任務的尖刀連
- CD56bright分隊：擅長 cytokine風暴戰術，堪稱免疫調控的"信号兵"
圖1-NK細胞功能示意圖
【活化密碼：受體博弈的生死天平】
NK細胞的戰備狀态猶如精密的天平，由兩大受體家族動态調控：
1. 殺傷活化受體（KAR）：如同沖鋒号角
2. 殺傷抑制受體（KIR）：宛若牢固鎖扣
在健康組織中，KIR與MHC I類分子的結合形成"自體識别密碼"，使抑制信号占據上風（圖1a）。而當腫瘤細胞：
- 丢失MHC I分子"識别鑰匙"（圖1b）
- 過表達KAR配體形成"假警報"（圖1c）
- 被抗體标記觸發ADCC機制（圖1d）
天平将向活化端傾斜，NK細胞即刻進入戰鬥狀态。
【多維殺傷：免疫系統的"組合拳"】
這支精銳部隊的作戰方式堪稱立體打擊：
1. 釋放穿孔素/顆粒酶的"穿甲彈"
2. 展露FasL/TRAIL的"死亡之吻"
3. 分泌細胞因子的"信号幹擾"
4. ADCC作用的"精确制導"
圖2. 腫瘤細胞逃逸NK細胞機制
【腫瘤的狡詐：免疫逃逸的三十六計】
如圖2所示，狡猾的腫瘤細胞發展出多重防禦工事：
a) 血小闆掩護+免疫抑制因子煙霧彈
b) 分泌PGE2等"神經毒氣"
c) 釋放可溶性受體誘餌
d) 改造腫瘤微環境形成"禁魔領域"
圖3. 抗體封閉NK細胞抑制性受體，激活NK細胞
【新紀元：NK細胞的華麗轉身】
免疫治療時代為NK細胞帶來三大蛻變機遇：
1. 檢查點抑制劑聯姻：PD-1/CTLA4抗體解除封印（圖3）
2. CAR技術賦能：基因改造的CAR-NK細胞展現更強親和力
3. 雙特異性抗體導航：精準連接NK與腫瘤細胞
圖4. 以NK細胞為基礎的腫瘤免疫治療
【未來戰場：免疫治療的星辰大海】
如圖4所示，以NK細胞為核心的靶向治療正如朝陽初升。當CAR-T療法吸引全球目光之時，CAR-NK技術已悄然完成理論超越——通過基因編輯消除抑制性信号，這些"超級戰士"或将改寫抗癌戰局。這場靜默的革命，正等待臨床實踐的莊嚴見證。
